A diferencia de las vacunas basadas en ModRNA (Pfizer/Moderna), las vacunas chinas (Sinopharm/Coronavac) basadas en uso tradicional de virus inactivado, generaron después de una tercera dosis de refuerzo muy buena inmunidad protectora contra SARSCoV-2, fueron más seguras y con mínimos o ningún efecto secundario severo o muerte.
Si algo hemos aprendido en los últimos meses es que las vacunas basadas en RNA modificado, que les han brindado a sus descubridores el premio Nobel de Medicine 2023 y a las empresas productoras de esas vacunas > de 60 billones de dólares americanos por año de ganancias netas desde que se pusieron en el mercado, tienen problemas muy serios y peligrosos para la salud tal que el uso de vacunas basadas en ModRNA requiere ser profundamente reevaluado antes de continuar su uso en la clínica y en salud pública ( ver en detalle en 1) https://eju.tv/2023/10/la-ciencia-y-los-peligros-de-las-vacunas-y-los-refuerzos-de-vacunas-basadas-en-rna-modificado-modrna/ y 2) https://www.linkedin.com/posts/activity-7115713943095926786-h8-N?utm_source=share&utm_medium=member_ios).
Por el contrario, las vacunas Sinopharm y Coronavac desarrolladas en China con tecnología tradicional de usar virus inactivado, fueron sujetas a una gran resistencia y reticencia a su uso difundido por muchos medios (incluido el autor) , ahora sabemos que los refuerzos de SinoPharm/Coronavac no sólo son efectivos en la protección contra SARSCoV-2 ( sobretodo después 3 refuerzos), sinó que no han presentado serios efectos graves o muertes, secundarios a su uso , como es evidente en el estudio de Yu,y colaboradores, publicado recientemente en CELL (DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.08.033).
Lo que sigue es un resumen y revisión de los hallazgos de estos investigadores.
Perfil inmunológico sistémico de sujetos infectados con Omicron inoculados con diferentes dosis de vacuna de virus inactivado
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Yu,et.al., CELL.Published:September 27, 2023. DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.08.033
Resumen
La vacunación basada en la cepa primaria del SARS-CoV-2 ejerce un efecto protector contra la infección iniciada por variantes de Omicron, la aparición de síntomas y la gravedad de la enfermedad de una manera dependiente de la dosis de refuerzo. Sin embargo, los mecanismos subyacentes siguen sin estar claros. Durante el brote de Omicron de 2022 en Shanghai, inscribieron a 122 adultos infectados y 50 controles no infectados que no habían sido vacunados o habían sido vacunados con dos o tres dosis de vacunas basadas en virus inactivado contra el COVID-19 y realizaron un análisis integrador de CyTOF de 41 plex, RNA-seq y Olink en sus muestras de sangre periférica. Las frecuencias de monocitos clásicos HLA-DRhi, monocitos no clásicos y Tem tipo Th1 tendieron a aumentar, mientras que la frecuencia de Treg se redujo con la vacuna de refuerzo e influyeron en la aparición de síntomas de manera dependiente de la dosis de la vacuna. La intercorrelación y el análisis mecanicista sugirieron que la vacunación de refuerzo indujo el entrenamiento monocítico, lo que prepararía la activación y maduración de los monocitos en lugar de diferenciarse en células supresoras en las infecciones por Omicron. En general, este estudio proporciona información sobre cómo el refuerzo con vacunas basadas en virus inactivo genera inmunidad protectora contra las variantes del SARS-CoV-2.
La pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) es causada por una infección continua por el virus SARS-CoV-2 . Las variantes de Omicron han generado preocupación sobre la efectividad de las estrategias de inmunización actuales. Las variantes de Omicron llevaron a una infección irruptiva constante entre individuos, incluso si habían recibido dos o tres dosis de vacuna. Sin embargo, se acumulan informes de que la tercera dosis de la vacuna basada en virus inactivado es capaz de ejercer un cierto grado de efectos protectores al amortiguar el avance de la infección, la aparición de síntomas y la gravedad de la enfermedad, dejando los mecanismos inmunológicos subyacentes en gran medida indefinidos.
La vacunación representa una estrategia ortodoxa para prevenir la aparición y propagación de infecciones virales mediante la preparación de huéspedes con una memoria de inmunidad antiviral específica de antígeno. En línea con esta noción, la población con infecciones previas por COVID-19 redujo su tasa de infección (del 4,3% al 0,9%) durante la segunda ola de pandemia que se extendió por el Reino Unido. Las vacunas basadas en RNA modificado (BNT162b2 y ARNm-1273) o virus inactivados de células completas (CoronaVac y BBIBP-CorV) pueden provocar una respuesta humoral específica de reacción cruzada de Omicron y una respuesta de células T CD4+ y CD8+. Las vacunas basadas en virus inactivado indujeron una respuesta de T helper 1 (Th1) con una fuerte secreción de interferón-γ (IFN-γ). Estudios recientes demostraron que, en marcado contraste con la evidente insuficiencia en el cebado de la inmunogenicidad humoral, las vacunas inactivas indujeron una respuesta de células T de amplitud superior y magnitud comparable en relación con la vacuna basadas en ModRNA. Sin embargo, faltaba un análisis sistémico sobre cómo la vacuna basada en virus inactivado influye en la respuesta inmune de fase aguda tras la infección por Omicron.
Las células mieloides como los monocitos y los macrófagos son actores centrales en la inmunidad innata, mientras que la inmunidad entrenada reprograma los monocitos o macrófagos para responder más rápida y eficazmente a patógenos o vacunas, involucrando potencialmente genes como C/EBPβ, PU.1 y factores reguladores de interferón (IRF). Sin embargo, hay poca información sobre la respuesta celular exacta y los mecanismos moleculares relacionados de Inmunidad innata entrenada inducida por la vacunación contra el SARS-CoV-2 durante las infecciones irruptivas de Omicron.
Yu y colegas investigaron las alteraciones celulares y moleculares de las respuestas inmunes específicas contra los sublinajes Omicron BA.2.2 después de dos o tres dosis de vacunas inactivadas y sus efectos protectores sobre la aparición de síntomas durante el brote de COVID-19 en Shanghai 2022.Los investigadores descubrieron que despues de tres refuerzos de la vacunación de dosis fija, estimula la activación y diferenciación monocítica que de otro modo se suprimen tras la infección con Omicron. Además, la respuesta monocítica subyacente al entrenamiento de la inmunidad innata contra la infección viral se correlaciona positivamente con una activación restaurada de las células T CD4+, pero se correlaciona negativamente con una expansión aberrante de las células T reguladoras (Treg).
El SARS-CoV-2 ha seguido provocando propagación mundial y brotes de COVID-19, lo que genera preocupación sobre si las vacunas anteriores podrían estimular la inmunidad para hacer frente a los desafíos de las variantes del SARS-CoV-2, especialmente las cepas Omicron, y cómo hacerlo. En este sentido, en contraste con la observación de que la respuesta humoral de memoria mediada por células B disminuyó rápidamente, la respuesta específica mediada por células T CD4+ y CD8+ contra el SARS-CoV-2 persistió y se reactivó de forma cruzada con nuevas variantes, incluida Omicron. En el estudio de YU,et.al., notaron que las frecuencias de los subtipos de células B en los sujetos infectados con Omicron esencialmente no se vieron influenciadas por un historial de vacunación previo. Una posible explicación para este fenómeno es que las PBMC se obtuvieron poco después de la detección viral mediante la prueba de PCR diaria, lo que podría representar una ventana de tiempo demasiado temprana para permitir detectar una activación completa de las células B de memoria. Sin embargo, ,Yu y colegas observaron que el refuerzo con la tercera dosis de la vacuna de virus inactivado contra el SARS-CoV-2 indujo una sólida respuesta de las células T CD4. Específicamente, tres subconjuntos de células T CD4+ de memoria efectoras aumentaron en el grupo vax3-inf(3 dosis de refuerzo) en comparación con el grupo vax2-inf(2 dosis de refuerzo) o unvax-inf( no vacunados). La respuesta polarizada Th1 específica del SARS-CoV-2, característica de la secreción de IFN-γ , TNF-α e IL-2 aumentaron en el grupo vax3-inf en comparación con el grupo vax2-inf o unvax-inf, lo que respalda la idea de que la vacunación de dosis triple podría generar reservas de memoria de células T CD4+ a largo plazo . Además, los resultados también mostraron que la frecuencia de Treg y su expresión de TIM-3 aumentaron después de la infección, mientras que ambos tendieron a disminuir en el grupo vax3-inf en comparación con el grupo vax2-inf o unvax-inf, lo que indica que la vacunación de tres dosis podría ayudar a amortiguar la expansión patógena de Treg(células T inhibidoras/reguladoras) inducida por la infección que, de otro modo, podría suprimir la activación y recuperación de las células T CD4+ mientras ejerce efectos proinflamatorios. En apoyo de esta suposición, la frecuencia de Treg se correlacionó positivamente con las firmas genéticas de inmunodeficiencia, pero se asocia negativamente con la estabilidad funcional de Treg y la hipoxia. En corroboración de los resultados de Yu y colegas, trabajos anteriores demostraron que tanto los pacientes con COVID-19 leve como grave habían aumentado significativamente la frecuencia de Tregs, y los pacientes con COVID-19 graves incluso tenían una mayor frecuencia de Tregs que los controles sanos, los pacientes con COVID-19 leves o recuperados.
La inmunidad innata desencadenada por una infección viral establece el microambiente inmunológico necesario para iniciar respuestas de células T primarias y secundarias. En este sentido, Yu,et.al., encontraron que entre los sujetos infectados por Omicron, la frecuencia Treg se asocia negativamente con la activación y maduración de monocitos y células dendríticas. En particular, encontraron que los sujetos infectados con Omicron mostraban proporciones disminuidas de HLA-DRint-CM, HLA-DRhi-CM y NCM en comparación con los controles sanos, mientras que las frecuencias de HLA-DRhi-CM y NCM eran al menos parcialmente restauradas en el grupo vax3-inf. Como HLA-DR es un marcador de activación y maduración de los monocitos, estos resultados indican que la tercera dosis de refuerzo de la vacuna podría promover la activación y diferenciación de los monocitos en lugar de estimular la generación de MDSC que alguna vez observamos en ciertos casos de infección primaria sin antecedentes de vacunación. Consistentemente, dos citocinas plasmáticas indicativas de activación monocítica, incluidas OSM y EN-RAGE, aumentaron significativamente en el grupo de vacunación de tres dosis, pero no en el de dos dosis. Vale la pena mencionar que el papel potencialmente importante del entrenamiento monocítico habilitado por la vacunación primaria en La infección por Omicron sigue sin abordarse. En este estudio, Yu y colegas encontraron una gran cantidad de alteraciones moleculares de las PBMC, que se comparten entre el momento en que se vacunaron los sujetos sanos y el momento en que los individuos vacunados fueron infectados por Omicron. Curiosamente, una gran parte de ellos estaban constituidos por genes específicamente expresados y críticamente necesarios para la activación monocítica antimicrobiana. Los autores han demostrado que las frecuencias elevadas de HLA-DRhi-CM y NCM, así como las vías o genes relativamente enriquecidos que median la activación monocítica, se asociaron positivamente con la infección asintomática en el grupo vax3-inf. Seguramente este resultado exige una mayor investigación sobre un papel posiblemente crítico del entrenamiento monocítico en la protección proporcionada por la vacunación contra la infección cruzada.
Por último, es necesario mencionar varias especificaciones y/o limitaciones del estudio de Yu y colegas. En primer lugar, la cohorte de pacientes no cubría todas las edades; más bien, todos los participantes inscritos tenían entre 18 y 65 años, lo que fue muy representativo entre la subpoblación infectada durante el brote de Shanghai de 2022. Es posible que el efecto de la tercera dosis de vacunación en adolescentes y personas mayores sea diferente. En segundo lugar, los intervalos de tiempo desde la última vacunación variaron a gran escala, lo que podría contribuir ligeramente a las diferencias observadas en las respuestas inmunitarias. En tercer lugar, sus análisis se limitaron a las PBMC de los participantes, y algunos de los cambios observados en las frecuencias de las células inmunes podrían provenir de alteraciones en sus comportamientos migratorios.
Finalmente, en el futuro podrían realizarse estudios de seguimiento longitudinales para abordar la cinética y la duración de las respuestas inmunes específicas en casos innovadores de Omicron con diferentes antecedentes de vacunación.
Esta evaluación inmune sistémica es esencial para guiar las futuras estrategias de vacunación contra futuros brotes inesperados de COVID-19 y otras amenazas para la salud pública similares a la COVID-19
Perfil inmunológico sistémico de sujetos infectados con Omicron inoculados con diferentes dosis de vacuna de virus inactivado
Ronald Palacios Castrillo