Héroes subestimados: eclipsados al principio por los anticuerpos, los linfocitos T comienzan a ocupar un lugar central en la defensa contra el Covid-19

 

Desde el comienzo de la pandemia de COVID-19, los anticuerpos han dominado la atención de los médicos, científicos y del público. Han sido objeto de intensas investigaciones en laboratorios científicos. Formaron la base de las vacunas contra el SARS-CoV-2 y las terapias basadas en anticuerpos, adquiriendo un estatus de nombre familiar en el proceso



Esta fama es bien merecida

Producidas por el sistema inmunitario cuando se encuentra con un patógeno, o producidas en respuesta a vacunas que imitan a uno, estas pequeñas proteínas se unen al SARS-CoV-2 para bloquear su maquinaria de entrada celular, evitando que el virus invada las células y las convierta en fábricas de virus que causen una infección generalizada. Las vacunas diseñadas para generar anticuerpos contra el SARS-CoV-2 son una hazaña de la ciencia moderna y siguen siendo la herramienta más importante para controlar el contagio.

Pero a pesar de todas sus virtudes, los anticuerpos pueden haber eclipsado otra parte del sistema inmunitario que ha desempeñado un papel fundamental para protegernos de los peores estragos de la COVID-19: los linfocitos T.

 Si los anticuerpos son la muralla que rodea el castillo, entonces los linfocitos T son los guardias de élite en su interior que desactivan a los intrusos si logran colarse.

 Cuando los anticuerpos no logran evitar que el virus ingrese a nuestras células, los linfocitos T vienen al rescate. Matan las células infectadas por el virus, lo que limita la propagación de la enfermedad y detiene el daño tisular. En las personas que se infectan con el SARS-CoV-2, son los linfocitos T los responsables de prevenir graves síntomas, hospitalizaciones y muertes por COVID-19.

Las vacunas contra COVID-19 son excelentes para inducir una respuesta de anticuerpos, pero los estudios han demostrado que los anticuerpos tienden a disminuir varios meses después de la inmunización, lo que requiere dosis de refuerzo para incitar al sistema inmunitario a producir más anticuerpos.

Los linfocitos T, por otro lado, pueden representar un objetivo infrautilizado para las vacunas, no solo contra el SARS-CoV-2 sino contra una miríada de otras infecciones.

Los anticuerpos son extremadamente valiosos, pero si podemos reforzar aún más la respuesta inmune de los linfocitos T,  brindaría más beneficios y aumentaría  la producción de esos buenos anticuerpos.

 Potente, no infalible

Es importante no reducir los anticuerpos a meros neutralizadores de virus. Sus funciones en la protección inmunitaria son diversas. Participan en una interacción compleja con otras partes del sistema inmune para señalar la presencia de patógenos, ayudan a otras células inmunitarias a devorar microbios y a limpiar los desechos microbianos y las células infectadas, y ayudan a otras partes del sistema inmunitario a formar memoria de larga duración contra patógenos vistos anteriormente, asegurando que el sistema inmunológico pueda entrar en acción rápidamente para defenderse contra cualquier encuentro posterior con un invasor pasado.Sin embargo, los anticuerpos no son un mecanismo de defensa infalible.

 Como cualquier patógeno astuto, el SARS-CoV-2 ha desarrollado soluciones que eluden nuestras defensas inmunitarias. Las mutaciones, cambios en partes del virus que lo hacen menos reconocible para los anticuerpos, son una de esas soluciones. Las variantes del SARS-CoV-2 han generado múltiples mutaciones, la mayoría de ellas en la proteína espiga, la misma parte del virus que los anticuerpos atacan y neutralizan. Ómicron, la más reciente variante preocupante, pero ciertamente no la última, tiene unas 30 alteraciones de este tipo solo en su espiga, lo que permite que la variante evada los anticuerpos mejor que sus predecesores. La evasividad inmunitaria de Ómicron ha aumentado drásticamente el número de infecciones avanzadas entre personas que alguna vez se consideraron inmunes, ya sea debido a la vacunación o a una infección previa.

En todo caso, Ómicron pudo vencer a muchos anticuerpos, por lo que aprovechar este otro lado maravilloso de nuestra respuesta inmunitaria en el lado de los linfocitos T para brindar una mayor protección contra las variantes, es algo que debemos considerar seriamente a medida que evoluciona esta pandemia y surgen nuevos patógenos.

Tenacidad de los linfocitos T

Una avalancha de nuevos estudios, han traído noticias tranquilizadoras sobre la durabilidad y confiabilidad de los linfocitos  T en respuesta a Ómicron.

Dan Barouch y colaboradores, encontraron que las respuestas de los linfocitos T son altamente reactivas contra las variantes, incluido el Ómicron. Por el contrario, las respuestas de anticuerpos se reducen drásticamente contra Ómicron y solo se restablecen parcialmente con el refuerzo.

Los linfocitos T, que surgen en la médula ósea como glóbulos blancos inmaduros y se “entrenan” en el timo para convertirse en linfocitos T, vienen en muchas formas, cada una altamente especializada para realizar diferentes funciones. Dos tipos de linfocitos T son particularmente importantes para responder a las infecciones. Los linfocitos T llamados CD8, o células T citotóxicas (literalmente células que matan células), destruyen las células infectadas por virus en COVID-19 y otras enfermedades infecciosas.

Otro tipo de linfocito T llamado CD4 funciona como       una célula de ayuda (helper o director) a otras células del sistema inmune como a los linfocitos B a producir anticuerpos, a los macrófagos para que engulfen bacterias u otros patógenos y los destruyan dentro de ellos. Tanto los linfocitos T CD4 como los CD8 reconocen fragmentos diminutos del virus, o cualquier otro patógeno, cargados sobre las células humanas infectadas. Estos pequeños fragmentos virales actúan como un faro para llamar la atención de los linfocitos T.

Un estudio  reciente sugiere que las vacunas inducen una defensa confiable de los linfocitos T contra Ómicron. La investigación de Sudáfrica, también muestra que la inmunidad de los linfocitos T sigue siendo sólida contra el Ómicron, incluso cuando la variante escapa a los anticuerpos neutralizantes. El trabajo de un equipo italiano de investigadores también apunta a respuestas de linfocitos T preservadas contra Ómicron en individuos vacunados.

Esta protección de los linfocitos T parece ser independiente de la vacuna utilizada (mRNA o Johnson&Johnson), lo que significa que están presentes en los receptores de diferentes vacunas, así como entre las personas con infecciones naturales previas por SARS-CoV-2. Un estudio de 2021 del grupo de Barouch  comparó las respuestas de anticuerpos y linfocitos T entre los receptores de las vacunas de Pfizer, Moderna y Johnson & Johnson, y encontraron que los anticuerpos tienden a aumentar y disminuir con bastante rapidez (dentro de seis a ocho meses) entre los receptores de la vacuna de mRNA.

Por el contrario, los anticuerpos nunca alcanzaron los mismos niveles con la vacuna J & J , pero permanecieron relativamente estables con el tiempo. Muy importante, el estudio también mostró que las respuestas de los linfocitos T en todas las vacunas se mantuvieron sólidas y que las personas que recibieron la vacuna J & J tenían niveles de linfocitos T algo más altos en comparación con aquellos que recibieron las vacunas de mRNA (Moderna y Pfizer).

La rápida disminución de los anticuerpos neutralizantes inducidos por las vacunas ha sido desalentadora, pero la buena noticia es que las respuestas de los linfocitos T persisten en todos los  que recibieron las vacunas .

Así pues ,varios equipos de investigadores convergen en los mismos hallazgos: los linfocitos T protectores inducidos por las vacunas actuales contra el SARS-CoV-2 reconocen la variante Ómicron y ofrecen una protección considerable contra la enfermedad severa a pesar de la reducción sustancial de la respuesta de anticuerpos neutralizantes. Esta es la razón por la cual las personas vacunadas, incluso cuando el virus evade sus defensas inmunitarias, contraen infecciones más leves que las personas no vacunadas.

La razón de esta respuesta duradera a pesar de las mutaciones virales es la capacidad de los linfocitos T para reconocer la longitud completa de la proteína de espiga (spike) y de este modo, generar un efecto protector no solo contra las porciones altamente específicas y mutables a las que se dirigen los anticuerpos neutralizantes. Los linfocitos T generados después de una infección natural también pueden reconocer partes del virus que no son la proteína espiga(spike), porque el sistema inmunitario ha estado expuesto a todo el genoma viral y a sus diferentes proteinas virales.De hecho, desde la perspectiva de los linfocitos T, Ómicron no es una variante,  es un patógeno muy similar al SARSCoV2 original  para matar.

Ya sea inducido por una vacuna o una infección natural, los linfocitos T son mucho más capaces de mantener su reconocimiento y respuesta a distintas proteinas virales que los anticuerpos.Pero la ventaja obvia de la inmunidad inducida por vacunas sobre la inmunidad natural,  es que las vacunas generan una respuesta inmune con mucho menos riesgos inherentes de la infección natural.

El SARS-CoV-2 ha mostrado ser un patógeno muy sorprendente, e incluso los linfocitos T pueden no permanecer para siempre reactivos inmunológicamente a los trucos de cambio de forma del virus. Un reporte reciente  del grupo dirigido por Gaiha, indica que el 80 por ciento de las personas mantuvieron la respuesta de los linfocitos T incluso contra Ómicrón fuertemente mutado. También encontraron que las personas que recibieron refuerzos de la vacuna tenían mejores respuestas de anticuerpos y linfocitos T contra la variante. En una persona se encontró que sus linfocitos T disminuyeron su reactividad contra Ómicron en un 50%; aunque poco frecuente no deja de ser  una observación sorprendente,  que puede indicar que los linfocitos T eventualmente podrían perder parte de su capacidad para reconocer futuras variantes si el virus continúa mutando.

Explotar el potencial de los linfocitos T

El compromiso de los linfocitos T no era una parte explícita del diseño original de la vacuna contra el SARS-CoV-2. La optimización de las vacunas actuales y posteriores para estimular específicamente los linfocitos T mediante la exposición del sistema inmunitario a las otras proteínas del virus que no sean la proteína espiga, (spike) que ha sido utilizada en la producción de las vacunas actuales, ofrecería una protección importante contra el COVID-19 frente a un virus que muta rápidamente y que puede seguir escapando de los anticuerpos.

 Los linfocitos T ofrecen una gran oportunidad para mejorar las vacunas actuales, y hasta ahora no ha habido un esfuerzo dedicado a su inducción por vacunas . En el lapso de dos años, hemos visto la aparición de todas estas variantes, por lo que aumentar las vacunas para involucrar específicamente a los linfocitos T solidificaría aún más ese respaldo contra las formas graves de COVID-19 .

Dichas vacunas aún incluirían componentes de espiga pero también otros componentes virales . Incluso si estas vacunas resultan no estimular  una inmunidad esterilizante, lo que evitaría que el virus infecte nuevas células, contribuirían en gran medida a garantizar que una infección por SARS-CoV-2 siga siendo mínimamente sintomática, a la par que el resfriado común.

Creo que hemos llegado a un punto en el que entendemos que viviremos con este virus durante mucho tiempo, pero si podemos convertirlo en una enfermedad leve que no cause una enfermedad grave, ese puede ser un objetivo sostenible.

Otro beneficio importante de la estimulación dirigida de linfocitos T sería mejorar su función en las personas mayores, cuyos linfocitos T tienden a perder potencia y diversidad con la edad, así como entre las personas inmunodeprimidas o que tienen infecciones crónicas o cáncer, condiciones que pueden conducir al agotamiento funcional de los linfocitos  T.

Según el modo de administración, es factible que algunas vacunas dirigidas a  estimular  preferentemente a los linfocitos  T vayan más allá de la mitigación de la enfermedad y logren una eliminación viral real para prevenir la infección. Por ejemplo, la investigación en animales ha demostrado que las vacunas intranasales, en lugar de las inyectables, pueden inducir una respuesta de linfocitos T en la nasofaringe, el sitio de la infección inicial por donde el virus ingresa al cuerpo, y lograr una eliminación rápida en el lugar al eliminar las células infectadas. en esa región, evitando así una mayor propagación.

Lecciones del VIH

Una forma de superar el desafío actual de la mutación viral en el SARS-C0V-2 es diseñar vacunas que sean resistentes a las variantes. Estas vacunas apuntarían a partes estables del virus, aquellas que permanecen sin cambios en todas las variantes, sin importar cuánto evolucione o mute el virus.

Este enfoque se basa en los conocimientos del VIH, otro patógeno desalentador, posiblemente el mayor mutante entre los virus. En el VIH, es evidente que una buena respuesta de los linfocitos T CD8 dirigida a las partes del virus resistentes a la mutación puede conducir a una supresión exitosa del virus.Este hallazgo es la base de los esfuerzos en curso para diseñar vacunas contra el VIH basadas en inducir la generación de linfocitos T que se dirijan a partes no mutables del virus, regiones de proteínas tan críticas para la propia supervivencia del virus que no pueden cambiar.

Son esas regiones sine-qua-non de cualquier virus patógeno las que los investigadores deberían incorporar como objetivos de futuras vacunas.

Gaiha y sus colegas ya mapearon estas regiones estructuralmente críticas en el SARS-CoV-2. Usando la teoría de redes, predijeron qué partes del SARS-CoV-2 permanecerían sin cambios debido a su papel integral en la estructura y función viral. Desde entonces, la pandemia ha afirmado la precisión de las predicciones del equipo: las variantes se han disparado, pero las mismas regiones que predijeron que no cambiarían aún no han mutado.

La pregunta clave que tenemos frente a nosotros ahora, es cómo podemos enfocar la respuesta inmune en particular la de los linfocitos T específicamente  contra esas regiones invariables del SARS-CoV-2.

 

Ronald Palacios Castrillo, M.D.,PhD.