Ronald Palacios Castrillo
— La mortalidad específica por cáncer de próstata es dos veces mayor en pacientes con genotipo específico para el alelo HSD3B1
El riesgo de morir de cáncer de próstata se duplica en presencia de una mutación genética que afecta la producción de testosterona, según demostró un gran estudio de cohorte prospectivo.
El riesgo a 5 años de mortalidad específica por cáncer de próstata (PCSM) aumentó del 1,7% a hasta un 4%, dependiendo del genotipo del alelo HSD3B1(1245C). En un subgrupo de pacientes con cáncer de próstata metastásico, la PCSM de genotipo específico a 5 años aumentó del 17,9 % al 36 %. El análisis multivariable confirmó una asociación significativa entre el genotipo HSD3B1 y PCSM.
El uso de HSD3B1 como biomarcador podría ayudar a identificar a los pacientes que podrían beneficiarse del tratamiento dirigido a la enzima involucrada en la producción extragonadal de testosterona, informaron Julie A. Lynch, y los coautores ( JAMA Netw Open. 2024;7(3):e242976.doi:10.1001/jamanetworkopen.2024.2976).
Los hallazgos sugieren que el genotipo HSD3B1 CC se asocia con PCSM inferior en todos los pacientes y en individuos que desarrollan enfermedad metastásica. Además, los investigadores encontraron que el genotipo HSD3B1 CC es menos común en hombres negros que en hombres blancos. Hasta donde sabemos, este es el estudio más grande hasta la fecha que investiga la importancia pronóstica del estado del genotipo HSD3B1 en el cáncer de próstata dentro de una población de pacientes racialmente heterogénea.
De acuerdo con otros análisis del sistema de atención médica de VA (donde el acceso a la atención es más consistente), la raza negra no se asoció con peores resultados en este estudio. Se necesitan investigaciones futuras sobre el seguimiento del PSA [antígeno prostático específico] antes y después de la ADT [terapia de privación de andrógenos] para evaluar la respuesta basada en el genotipo HSD3B1.
El estudirepresenta «un gran avance» en la comprensión de los mecanismos bioquímicos y los resultados relacionados con el cáncer para el alelo HSD3B1, permisivo suprarrenal.
A pesar de las asociaciones con la mortalidad por cáncer de próstata, la herencia homocigota suprarrenal permisiva no se asoció con la categoría de Gleason del cáncer de próstata, el antígeno prostático específico en el momento del diagnóstico o la incidencia de metástasis. En conjunto, estos datos están en línea con que HSD3B1 actúa fuera del ámbito de las vías oncogénicas tradicionales y en cambio revela específicamente sus efectos después del inicio de la terapia hormonal y acelera el desarrollo de resistencia y letalidad a la terapia hormonal
Al describir HSD3B1 como «un estimulador invisible de la mortalidad por cáncer de próstata» la evaluación del panel de línea germinal del cáncer de próstata no metastásico debería incluir HSD3B1.
La detección de homocigosidad puede afectar el manejo de la enfermedad porque identifica a los hombres con un cáncer de próstata más letal que de otro modo no sería captado por los factores de pronóstico clínico actuales y brinda la oportunidad de tratar en el momento de la enfermedad localizada antes de la diseminación del tumor y la necesidad de terapia hormonal.
La ADT tiene una larga trayectoria como tratamiento de primera línea para el cáncer de próstata. La mayoría de los pacientes responden inicialmente a la ADT, pero un subgrupo desarrolla cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC) con un mal pronóstico. Se han identificado múltiples mecanismos de resistencia a la ADT dependientes de andrógenos, incluida la síntesis de novo de andrógenos a partir del colesterol por la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa-1 (3β-HSD1).
Codificada por HSD3B1, 3β-HSD1 cataliza el paso limitante de la conversión de dehidroepiandrosterona que da como resultado una fuente no testicular de testosterona y 5α-dihidrotestosterona. HSD3B1 tiene una variante de un solo nucleótido mediante la cual dos alelos codificantes sin sentido de la línea germinal diferentes dan como resultado actividades distintas de la proteína 3β-HSD1: HSD3B1 (1245A) y HSD3B1 (1245C).
Una acumulación de evidencia ha demostrado una asociación entre la herencia de HSD3B1 y los resultados del cáncer de próstata. HSD3B1(1245A) se asocia con peores resultados en pacientes después de prostatectomía y radioterapia y en el contexto de cáncer de próstata metastásico sensible a hormonas y CRPC. HSD3B1(1245C) se asocia con resistencia a la ADT, agentes de señalización del receptor de andrógenos e inhibición de CYP17A1. Los resultados están más estrechamente asociados con la homocigosidad para HSD3B1(1245C) [genotipo CC] y más variables con el genotipo AC.
Lynch y sus colegas evaluaron las diferencias en los resultados del cáncer de próstata según el estado genético de HSD3B1, probando la hipótesis de que la homocigosidad para HSD3B1 (1245C) se asociaría con peores resultados.
Los datos para el análisis provienen de pacientes inscritos entre 2011 y 2023 en el Programa Millones de Veteranos (MVP, por sus siglas en inglés) étnicamente diverso de la Administración de Salud de Veteranos. Los investigadores incluyeron a 5287 participantes que desarrollaron cáncer de próstata después de inscribirse en el MVP y completar los datos clínicos y de genotipado de HSD3B1.
Los participantes fueron categorizados por el genotipo HSD3B1: AA (homocigoto restrictivo suprarrenal), AC (heterocigoto restrictivo suprarrenal) y CC (homocigoto permisivo suprarrenal). El resultado primario fue PCSM y los resultados secundarios incluyeron la incidencia de enfermedad metastásica y PCSM en subgrupos predefinidos.
Los resultados mostraron que 402 pacientes (7,6%) tenían el genotipo CC, 1.970 (37,3%) tenían el genotipo AC y 2.915 (55,1%) tenían el genotipo AA. La tasa de PCSM de 5 años por genotipo fue:
CC: 4%
CA: 2,1%
AA: 1,9%
La mortalidad por cáncer de próstata fue significativamente mayor en hombres con el genotipo CC frente a los otros dos (P = 0,02). Lynch y su equipo también determinaron la PCSM a los 5 años en 619 pacientes que desarrollaron enfermedad metastásica en cualquier momento. La incidencia acumulada de PCSM a los 5 años en pacientes con genotipo CC fue del 36%, que fue significativamente mayor (P = 0,01) que la del genotipo AA (18,5%) y el genotipo AC (17,9%).
Fuente: eju.tv